Eine bahnbrechende Studie, veröffentlicht in Advanced Materials, zeigt, dass maschinelles Lernen zur Gestaltung von selbstassemblierenden Nanopartikeln eingesetzt werden kann, die die Medikamentenabgabe in fibrotischen Geweben verbessern und die Behandlung von Erkrankungen wie Herzkrankheiten und Bauchspeicheldrüsenkrebs revolutionieren könnten. Die Forschung, durchgeführt von einer Gruppe von Wissenschaftlern, demonstriert, wie ein einzelner Molekül sowohl als Verbesserung der Medikamentenabgabe als auch als therapeutisches Mittel fungieren kann, was einen neuen Ansatz zur Bewältigung der Herausforderungen geringer Löslichkeit und schlechter Gewebepenetration bietet.

Die Herausforderungen der Medikamentenabgabe überwinden

Viele kleine Molekülmedikamente der modernen Medizin stehen vor Herausforderungen in Bezug auf geringe Löslichkeit und schnelle Ausspülung aus dem Körper. Traditionelle Nanoträger sind zwar effektiv, erfordern jedoch oft komplexe Fertigungsprozesse, die ihre Skalierbarkeit begrenzen. Im Gegensatz dazu bietet die Selbstassemblierung kleiner Moleküle einen einfacheren und potenziell skalierbaren Ansatz zur Medikamentenabgabe.

Die Studie konzentriert sich auf fibrotische Erkrankungen, bei denen die Gewebeverhärtung und der erhöhte Stroma-Dichte die Medikamentenpenetration verringern. Fibrose ist eine häufige Komplikation bei Erkrankungen wie Leberzirrhose, Lungenfibrose und Herzkrankheiten. Forscher wendeten sich an FAP, eine Membran-basierte Serinprotease, die in aktivierten Fibroblasten innerhalb von fibrotischen Läsionen reichlich vorhanden ist, als potenzielles Ziel für sowohl die Medikamentenabgabe als auch die therapeutische Wirkung.

„FAP ist nicht nur ein Ziel für antifibrotische Therapie, sondern auch ein potenzieller ‚Griff‘ für die Medikamentenabgabe“, sagte der Leitforscher. „Durch die Wiederverwendung eines bestehenden FAP-Inhibitors als Co-Assembly-Hilfsmittel konnten wir stabile Nanopartikel mit einer Vielzahl hydrophober Medikamente erstellen.“

Maschinelles Lernen und molekulares Design

Die Forscher verwendeten eine Kombination aus molekulardynamischen Simulationen und maschinellem Lernen, um die Schlüsselmerkmale zu identifizieren, die bestimmen, ob ein Medikament mit SP-13786 (SP), einem kleinen Molekül-FAP-Inhibitor, ko-assemblieren kann. Aus 4.810 berechneten molekularen Deskriptoren schränkten sie dies auf 356 interpretierbare physikalisch-chemische Merkmale ein und identifizierten schließlich 228 Deskriptoren, die die Ko-Assembly-Ergebnisse vorhersagen.

Wichtige Vorhersager umfassten Aromatizität, molekulare Steifheit und Stickstoff-bezogene Wechselwirkungsmerkmale. Die maschinellen Lernmodelle übersetzten diese Erkenntnisse in Designanweisungen, wodurch Forscher vorhersagen konnten, welche hydrophoben Medikamente wahrscheinlich mit SP ko-assemblieren. Dieser Ansatz könnte den Trial-and-Error-Prozess bei der Medikamentenformulierung erheblich reduzieren.

„Die maschinellen Lernmodelle halfen uns, Muster zu erkennen, die sich durch traditionelle Methoden schwer erkennen ließen“, sagte ein Mitautor der Studie. „Dieser datengetriebene Ansatz bietet einen Wegweiser für die Entwicklung neuer Medikamentenabgabesysteme mit hoher Effizienz.“

Testen in fibrotischen Geweben

Die Forscher testeten ihr Nanopartikelsystem, das als SCAN bezeichnet wird, in in vitro- und in vivo-Modellen. In Zellstudien beobachteten sie, dass SCAN mit FAP-exprimierenden Fibroblasten interagiert, was zu morphologischen Veränderungen und Aufnahmedynamiken führte. In vivo-Experimente konzentrierten sich auf ein Mausmodell der Myokardischämie/Reperfusion (IR)-Schädigung, eine Erkrankung, die zu fortschreitender Fibrose führt.

Mit PET/CT und einem radioaktiv markierten FAP-Tracer (68Ga-FAPI-04) validierten das Team die in vivo-FAP-Zielung, während Fluoreszenzbildgebung die Biodistribution von SCAN verfolgte. Die Ergebnisse zeigten eine verstärkte Ansammlung von SCAN im geschädigten, fibrotischen Myokard im Vergleich zu Kontrollen mit freiem Medikament.

„SCAN zeigte eine bessere Retention in fibrotischem Gewebe, selbst als das Gewebe härter und weniger durchlässig wurde“, sagte ein Forscher, der an der Studie beteiligt war. „Dies deutet darauf hin, dass die Hemmung von FAP durch SP möglicherweise die physischen Barrieren, die durch Fibrose verursacht werden, überwinden kann.“

Die Studie bewertete auch SCAN in einem stromareichen Bauchspeicheldrüsenkrebs (PDAC)-Setting, was darauf hindeutet, dass die Plattform in einer Vielzahl von Erkrankungen nützlich sein könnte, bei denen dichter Stroma und fibroblastengetriebene Biologie den Zugang zu Medikamenten begrenzen.

Bei fortschreitender Fibrose nimmt die Wirksamkeit der freien Medikamentenabgabe stark ab, während SCAN eine langsamere Abnahme zeigt. Dieser Effekt wird auf die kontinuierliche Hemmung von FAP durch SP zurückgeführt, die möglicherweise die physischen und biochemischen Barrieren, die mit Fibrose verbunden sind, verringern kann.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination eines Moleküls, das für seine biologischen Aktivitäten (FAP-Hemmung) ausgewählt wird und seine Materialien (Ko-Assembly) besitzt, ein Nanopartikelsystem mit hoher Beladung und relativ einfacher Struktur erzeugen kann. Dieser Ansatz könnte insbesondere für fibrotische und stromareiche Erkrankungen wertvoll sein, bei denen sowohl biochemische als auch physische Barrieren die Medikamentenabgabe behindern.

Die Autoren der Studie arbeiten nun daran, diese Erkenntnisse in klinische Anwendungen zu übersetzen. Sie planen, weitere präklinische Tests durchzuführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von SCAN in größeren Tiermodellen zu bewerten, bevor sie zu menschlichen Studien übergehen.