Un estudio publicado en Nature Microbiology ha descubierto una conexión crítica entre los andrógenos secretados por la piel y la virulencia de las infecciones por Staphylococcus aureus (S. aureus), aclarando por qué los hombres son más propensos a infecciones estafilocócicas graves que las mujeres. Los investigadores encontraron que el testosterona y otros andrógenos secretados por la piel estimulan directamente el sistema de quorum sensing de las bacterias, que regula la producción de toxinas y la gravedad de la infección.

La piel humana secreta niveles nanomolares de testosterona

El estudio midió la secreción de testosterona de la piel humana a través de muestras diarias de sebo recolectadas durante seis días de participantes masculinos y femeninos sin enfermedades de la piel. Los resultados mostraron que la piel humana secretaba consistentemente entre 5 nM y 10 nM de testosterona, con niveles estables a lo largo de los días. Los participantes masculinos secretaron mayores cantidades de testosterona en comparación con las femeninas, un hallazgo que coincide con investigaciones previas en cohortes más grandes.

Usando una cepa bioluminiscente de S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), los investigadores infectaron epicutáneamente a ratones machos y hembras. Observaron una gravedad significativamente mayor en los ratones machos, como lo indicó una mayor bioluminiscencia, peores puntuaciones de enfermedad y daño más grave a la barrera cutánea. Esto se atribuyó a los niveles más altos de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) secretados por la piel de los ratones machos.

La reducción de la secreción hormonal conduce a menores tasas de infección

Para probar el papel de los andrógenos derivados de la piel, los investigadores crearon ratones que carecían de la enzima esteroide 3β-hidroxisteroid deshidrogenasa 6 (HSD3B6), crítica para la producción hormonal. Estos ratones secretaron niveles más bajos de testosterona, DHT y progesterona en la superficie de la piel en comparación con los controles. Cuando se infectaron con MRSA, los ratones Hsd3b6 mostraron menor bioluminiscencia, menores puntuaciones de enfermedad, menos daño a la piel y epidermis más delgada, lo que sugiere que eran más resistentes a la infección.

Interesantemente, cuando se trataron las ratonas Hsd3b6 con testosterona tópica, la gravedad de la infección aumentó, lo que indica que la hormona puede promover directamente la infección. El estudio también encontró que reducir las hormonas secretadas por la piel minimizó las diferencias basadas en el sexo en la gravedad de la infección entre ratones machos y hembras, confirmando aún más el papel de los andrógenos en la dinámica de la infección.

La testosterona activa el quorum sensing en bacterias estafilocócicas

Los investigadores luego examinaron los efectos de la testosterona en el transcriptoma bacteriano. Trataron una cepa sensible a la meticilina de S. aureus (HG003) con 10 nM de testosterona y encontraron que la hormona activó específicamente genes en el camino de quorum sensing agr, incluyendo agrB, agrD, agrC, agrA, psmα, psmβ y RNAIII. Estos genes son conocidos por regular la producción de toxinas y la virulencia.

La testosterona también aumentó la expresión de hemolisinas hlgB y hlgC, que dañan los glóbulos rojos humanos. Por el contrario, los genes reprimidos por la activación de agr, como coa, rot y spa, eran menos abundantes en las bacterias tratadas con testosterona. La pregnenolona, una hormona con un número similar de carbonos a la testosterona, no tuvo efecto en el transcriptoma, lo que sugiere que la estructura de la hormona es crucial para su impacto en S. aureus.

Experimentos adicionales confirmaron que la testosterona y el DHT activaron el promotor agr-P3 en cepas de S. aureus, similar al ligando establecido de quorum sensing AIP-I. Sin embargo, la estrógeno y la progesterona no tuvieron efecto en la activación de agr, reforzando la especificidad de la acción androgénica.

El estudio también probó el efecto de la testosterona en varias cepas de S. aureus, incluyendo los tipos II y III de MRSA. Todas las cepas mostraron un aumento en la expresión de factores de virulencia en respuesta a la testosterona, lo que sugiere que la influencia de la hormona no está limitada a una cepa específica. Esto es particularmente significativo porque más del 90% de las cepas de S. aureus se clasifican como tipos agr I-III, que son todos responsivos a la testosterona.

Dado el fuerte vínculo entre S. aureus y la dermatitis atópica (DA), los investigadores probaron cepas obtenidas de piel enferma. El tratamiento con testosterona aumentó la expresión de genes relacionados con la virulencia en estas cepas, incluyendo psmα, RNAIII y agrA. La cepa AD04.E17 mostró una respuesta particularmente robusta, similar al efecto de la estimulación de AIP-II, lo que sugiere que la testosterona puede imitar o activar el sistema de quorum sensing bacteriano.

Los hallazgos sugieren que los andrógenos secretados por la piel juegan un papel fundamental en la modulación de la virulencia de las infecciones por S. aureus. Esta comprensión podría tener importantes implicaciones para el desarrollo de nuevos tratamientos para infecciones de la piel, especialmente en hombres que son más susceptibles a infecciones estafilocócicas graves. Al dirigirse a los niveles hormonales de la piel o a los caminos de quorum sensing bacteriano, podría ser posible reducir la gravedad de las infecciones y mejorar los resultados para los pacientes.

Los investigadores ahora planean explorar cómo estos hallazgos pueden traducirse en aplicaciones clínicas, incluyendo el potencial de terapias moduladoras de hormonas o inhibidores del quorum sensing para combatir las infecciones por S. aureus. El siguiente paso consistirá en probar estas hipótesis en ensayos clínicos humanos e investigar los efectos a largo plazo de la regulación hormonal en la virulencia bacteriana.