CINCINNATI — Forscher haben einen möglichen Ansatz gegen eine tödliche Nebenwirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren identifiziert. Diese Krebsmedikamente wie Keytruda und Opdivo haben seit 2011 die Therapie revolutioniert. Bei rund zwei Prozent der Patienten lösen sie jedoch eine Myokarditis aus, die etwa die Hälfte der Betroffenen tötet.

Ein Team des Cincinnati Children’s Hospital entwickelte ein Mausmodell, das diese Komplikation nachahmt. Laut Studie produzieren CD8-T-Zellen Tumornekrosefaktor (TNF) über den TNFR2-Rezeptor als Hauptauslöser. Diese T-Zellen greifen gesunde Herzmuskelzellen an.

Die Blockade des TNFR2-Rezeptors verhinderte in Mäusen vollständig den Herzschaden. Die antumorale Wirkung der Inhibitoren blieb erhalten. Die Ergebnisse erscheinen am 20. Februar 2026 im Journal of Experimental Medicine.

„Diese Studie zeigt, wie man die antitumorale Wirksamkeit von der Herztoxizität entkoppeln kann“, erklärte Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Leiter der Abteilung Immunologie am Cincinnati Children’s. Pasare leitete die Arbeit gemeinsam mit Jeffery Molkentin, PhD, Leiter der Abteilung Molekulare Kardiovaskuläre Biologie. Erste Autorin war die MD-PhD-Studentin Kathrynne Warrick.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren deaktivieren Proteine, mit denen Tumore T-Zellen entkommen. Das erste Mittel, Yervoy, wurde 2011 für metastasiertes Melanom in den USA zugelassen. Die Pioniere James Allison und Tasuku Honjo erhielten 2018 den Medizinnobelpreis dafür.

Die ICI-induzierte Myokarditis tritt rasch auf und führt oft zu tödlichen Herzrhythmusstörungen. Das Cincinnati-Team wies nach, dass TNF-gesteuerte T-Zellen kardiale Antigene angreifen. Es testete eine spezifische TNFR2-Blockade, die derzeit als Antikörper in der Entwicklung ist.

„Checkpoint-Inhibitoren ermöglichen es TNF-Signalen, CD8-T-Zellen gegen Antigene in Herzmuskelzellen zu aktivieren, was lebensbedrohliche Arrhythmien auslöst“, sagte Molkentin. „Wir blockierten gezielt TNF in Mausmodellen und verhinderten diesen Kreislauf. Bei Übertragbarkeit auf Menschen könnte TNF-Blockade Herztoxizität stoppen, ohne die Tumorwirkung zu beeinträchtigen.“

Die Erkenntnisse könnten auf andere Organe ausstrahlen. Forscher prüfen, ob ähnliche TNF-Maßnahmen Lunge, Haut und Darm vor ICI-Nebenwirkungen schützen. Klinische Studien an Menschen erfordern Nachweise zur Sicherheit gezielter TNF-Inhibitoren und optimale Dosierungen.

Krebsmedikamente wie Keytruda von Merck und Opdivo von Bristol Myers Squibb verlängern das Leben von Patienten. Sie erzielen jährlich Milliardenumsätze. Das Herzrisiko bremste ihren Erfolg bisher. Die Mausdaten bieten nun einen klaren Weg.

Das Team von Pasare publizierte unter dem Titel „Immune checkpoint inhibitor-induced myocarditis is dependent on CD8 T cell-derived TNF and TNFR2 signaling“. Der DOI lautet 10.1084/jem.20251717.