ストックホルム — スウェーデンの研究者らは、インスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP）を特異的に分解する未知のプロテアーゼを発見した。この発見は、ルンダ大学が発表した博士論文に基づく。

この発見は、インスリン様成長因子（IGF）システムに焦点を当てている。IGFは細胞の分化、増殖、生存を促進し、栄養代謝を調節する。IGFBP-1からIGFBP-6までの結合タンパク質は、IGF-IとIGF-IIが細胞の受容体に到達する量を制御するゲートキーパーの役割を果たす。

血液中では、IGFはIGFBP-3またはIGFBP-5と、酸不安定サブユニット（ALS）と結合し、ホルモンを保存する大きな複合体を形成する。この貯蔵タンクはIGF濃度を安定させていると論文は説明している。しかし、結合タンパク質はIGFを単に保持するだけでなく、転写後修飾によって機能を変化させる。例えば、断食や病気などのカタボリック状態ではIGFBP-1が高度にリン酸化され、IGF-Iへの結合が強まり、ホルモンの効果が阻害される。

研究者らは、これらの新規プロテアーゼがIGFBPを切断し、その機能を変化させていることを発見した。このような切断はIGFを解放するか、タンパク質が細胞や細胞外マトリクスとどのように相互作用するかを変える可能性がある。この研究は、IGFBPがIGFの活性を管理するだけでなく、細胞表面や他の分子に結合して独立した効果を持つという二重の役割を強調している。

IGFBP-1のC末端にあるRGD配列を例に挙げると、このモチーフは細胞外タンパク質のパターンと類似し、細胞表面のインテグリン受容体に結合し、IGFの存在に関係なく細胞の移動や接着に影響を与える。研究は、これらのプロテアーゼがこれらの部位を標的としており、その効果を抑える可能性があると述べている。

論文では、これらの酵素を検出するための実験方法についても詳述している。研究者らは精製されたIGFBPを「バイト」にし、質量分析とゲル電気泳動を使って分解産物を追跡した。彼らはタンパク質鎖内の特定のペプチド結合を切断部位として特定し、pHや温度などの条件を変えてプロテアーゼの活性をテストした。

重要な発見の一つは、これらの酵素が炎症組織や腫瘍などに見られるやや酸性の環境で活性を示すということである。これは、IGFの異常調節に関連する糖尿病や癌などの疾患における役割について疑問を投げかけている。ルンダ大学医学部の関係者は、IGFBPの分解に関するこの特性解析が、IGFの理解を深める一歩になると語った。

以前の研究では、マトリックスメタロプロテインアーゼなどの一般的なプロテアーゼがIGFBPをわずかに切断していることが示されていたが、今回発見されたプロテアーゼは特異的である。論文によると、これらの酵素は他のタンパク質を無視し、IGFBP-1からIGFBP-6に特異的に作用している。阻害剤を用いることでその特異性が確認された。

リン酸化も重要である。高度に修飾されたIGFBP-1は、基本形に比べて切断に抵抗する可能性が低く、カタボリック状態がIGF-Iへの抑制効果を長引かせる可能性を示唆している。研究者らは、これらのプロテアーゼがストレス状態におけるIGFの可用性を調整していると提案している。

細胞培養において、これらのプロテアーゼを添加すると、IGFシグナリングが増加し、Aktリン酸化などの下流マーカーで測定された。これは、治療的アプローチの可能性を示唆しており、例えば、傷口治癒が悪い状態ではIGFBP-1のブレーキを解除するため、プロテアーゼの活性を高めることが考えられる。

この研究は、IGFに関する数十年にわたる研究の上に築かれている。1980年代から、研究者らはこのシステムの構成要素をマッピングしてきたが、プロテオリティック制御は曖昧だった。この博士論文は、ヒト血漿や組織抽出物から酵素を分離することで、そのギャップを埋めている。

今後のステップには、プロテアーゼの配列を決定し、患者サンプル用の検出法を開発することを含む。報告によると、この発見は、代謝障害や成長に関連する癌におけるIGF経路をターゲットにした薬剤設計をガイドする可能性がある。

ルンダ大学は、特定の日付に博士論文をavhandlingar.seデータベースに掲載し、古いシステムの新たな見方を示している。