Neuentdeckung: Proteasen zerstören IGF-Bindungsproteine

STOCKHOLM — Wissenschaftler in Schweden haben eine Gruppe bisher unbekannter Proteasen entdeckt, die Insulinähnliche Wachstumsfaktor-Bindungsproteine (IGFBP) spezifisch zersetzen, wie eine neue Doktorarbeit der Lund University berichtet.

Die Entdeckung konzentriert sich auf das Insulinähnliche Wachstumsfaktor-System (IGF), das die Zell-Differenzierung, -proliferation und -überlebensfähigkeit steuert und die Nährstoffmetabolismus reguliert — Die IGFBP-1 bis IGFBP-6 fungieren als Schutzschilde, die bestimmen, wie viel IGF-I und IGF-II an ihre Zielrezeptoren auf Zellen gelangen.

Im Blutkreislauf verbinden sich IGFs mit IGFBP-3 oder IGFBP-5 sowie einer saureinstabilen Untereinheit, der ALS, um ein großes Komplex zu bilden, der die Hormone für spätere Nutzung speichert. Dieser Speicher hält die IGF-Konzentration stabil, erklärt die Arbeit; Die Bindungsproteine haben jedoch nicht nur die Funktion, IGFs zu halten — Posttranslationelle Modifikationen, wie starke Phosphorylierung von IGFBP-1 in katabolen Zuständen wie Hunger oder Krankheit, verstärken ihre Bindung an IGF-I und blockieren die Hormonwirkung.

Forscher fanden heraus, dass diese neuen Proteasen die IGFBPs zersetzen und damit deren Funktion verändern — Solche Zerschneidung könnte IGFs freisetzen oder verändern, wie die Proteine mit Zellen und dem extrazellulären Matrix interagieren. Die Arbeit betont die doppelte Rolle der IGFBPs: Sie regulieren die IGF-Aktivität und üben unabhängig durch Anheftung an Zelloberflächen oder andere Moleküle Effekte aus.

Nehmen wir beispielsweise die C-terminale RGD-Sequenz von IGFBP-1. Dieser Motiv ahmt Muster in extrazellulären Proteinen nach und bindet Integrin-Rezeptoren an Zelloberflächen, was die Zellbewegung und -adhäsion beeinflusst, ohne IGF-Teilnahme. Die Proteasen zielen auf diese Stellen ab, wie die Studie zeigt, was diese Effekte verringern könnte.

Die Arbeit beschreibt Labormethoden zur Erkennung der Enzyme. Mit gereinigten IGFBPs als Anlockung verfolgten Wissenschaftler die Zersetzungsergebnisse mithilfe von Massenspektrometrie und Gelelektrophorese. Sie identifizierten die Zerschneidungspunkte – spezifische Peptidbindungen in den Proteinketten – und testeten Bedingungen wie pH und Temperatur, die die Proteasen aktivieren.

Eine Schlüsselerkenntnis: Diese Enzyme gedeihen in leicht sauren Umgebungen, die in entzündeten Geweben oder Tumoren üblich sind. Das wirft Fragen zu ihrer Rolle in Krankheiten auf, die mit IGF-Regulationsschwankungen verbunden sind, von Diabetes bis Krebs. Offizielle Vertreter der medizinischen Fakultät der Lund University bezeichneten die Charakterisierung als Schritt vorwärts im Verständnis der IGFBP-Überführung.

Bisherige Studien zeigten, dass generische Proteasen wie Matrixmetalloproteinasen die IGFBPs leicht angreifen, aber diese neuen Proteasen scheinen spezialisiert zu sein. Die Arbeit berichtet, dass sie andere Proteine ignorieren und sich ausschließlich auf IGFBP-1 bis IGFBP-6 konzentrieren. Hemmer blockierten ihre Wirkung, was die Spezifität bestätigte.

Auch Phosphorylierung spielt eine Rolle. Hochmodifizierte IGFBP-1 wiesen weniger Widerstand gegen Zerschneidung auf als ihre Grundform, was darauf hindeutet, dass katabole Zustände die hemmende Wirkung auf IGF-I verlängern könnten. Die Forscher schlagen vor, dass diese Proteasen die Verfügbarkeit von IGF während Stress fein abstimmen.

In Zellkulturen führte die Zugabe der Proteasen zu einer Steigerung der IGF-Signalübertragung, wie anhand von Downstream-Markern wie der Phosphorylierung von Akt gemessen wurde. Das deutet auf therapeutische Ansätze hin: Eine Steigerung der Proteasenaktivität könnte die Hemmung von IGFBP-1 in Zuständen wie schlechter Wundheilung bekämpfen.

Diese Arbeit baut auf Jahrzehnten von IGF-Forschung auf. Seit den 1980er Jahren haben Wissenschaftler die Komponenten des Systems kartiert, aber die proteolytische Kontrolle blieb unklar. Diese Arbeit füllt Lücken, indem sie die Enzyme aus menschlichem Plasma und Gewebsextrakten isoliert.

Künftige Schritte umfassen die Sequenzierung der Proteasen zur Identifizierung und die Entwicklung von Assays für Patientenproben. Die Ergebnisse könnten die Entwicklung von Medikamenten leiten, die IGF-Pfade bei metabolischen Erkrankungen oder krebsbedingten Wachstumsstörungen anvisieren, wie der Bericht besagt.

Die Lund University stellte die Arbeit an einem unbekannten Datum in ihrer Datenbank avhandlingar.se zur Verfügung, was einen frischen Blick auf ein altes System markiert.