Un estudio revolucionario publicado en Advanced Materials revela que el aprendizaje automático puede usarse para diseñar nanopartículas autorreunidas que mejoran la entrega de fármacos en tejidos fibrosos, lo que podría revolucionar el tratamiento de condiciones como la enfermedad cardíaca y el cáncer pancreático. La investigación, liderada por un equipo de científicos, demuestra cómo una sola molécula puede actuar como potenciador de la entrega de fármacos y como agente terapéutico, ofreciendo un nuevo enfoque para superar los desafíos de baja solubilidad y pobre penetración en tejidos.

Superando los desafíos de la entrega de fármacos

Muchos fármacos de pequeño tamaño utilizados en la medicina moderna enfrentan desafíos relacionados con la baja solubilidad y la rápida eliminación del cuerpo. Los nanotransportadores tradicionales, aunque efectivos, suelen requerir procesos de fabricación complejos que limitan su escalabilidad. Por el contrario, el ensamblaje nanométrico autorregulado de pequeñas moléculas ofrece un enfoque más sencillo y potencialmente más escalable para la entrega de fármacos.

El estudio se centra en enfermedades fibrosas, donde el endurecimiento del tejido y el aumento de la densidad estromal reducen la penetración del fármaco. La fibrosis es una complicación común en condiciones como la cirrosis hepática, la fibrosis pulmonar y la enfermedad cardíaca. Los investigadores se centraron en la FAP, una serina proteasa anclada a la membrana enriquecida en fibroblastos activados dentro de lesiones fibrosas, como posible objetivo tanto para la entrega de fármacos como para la acción terapéutica.

«La FAP no es solo un objetivo para la terapia antifibrosa, sino también un posible ‘manija’ para la entrega de fármacos», dijo el investigador principal. «Al reutilizar un inhibidor existente de la FAP como excipiente coensamblable, pudimos crear nanopartículas estables con una amplia gama de fármacos hidrofóbicos».

Aprendizaje automático y diseño molecular

Los investigadores usaron una combinación de simulaciones de dinámica molecular y aprendizaje automático para identificar las características clave que determinan si un fármaco puede coensamblarse con SP-13786 (SP), un inhibidor de la FAP de pequeño tamaño. Partiendo de 4.810 descriptores moleculares calculados, redujeron a 356 características físicas y químicas interpretables y finalmente identificaron 282 descriptores que predicen los resultados del coensamblaje.

Los predictores clave incluyeron la aromaticidad, la rigidez molecular y características de interacción relacionadas con el nitrógeno. Los modelos de aprendizaje automático tradujeron estas observaciones en pautas de diseño, permitiendo a los investigadores predecir qué fármacos hidrofóbicos son propensos a coensamblarse con SP. Este enfoque podría reducir significativamente el proceso de prueba y error en la formulación de fármacos.

«Los modelos de aprendizaje automático nos ayudaron a identificar patrones que habrían sido difíciles de discernir mediante métodos tradicionales», dijo un coautor del estudio. «Este enfoque basado en datos proporciona un mapa de ruta para desarrollar nuevos sistemas de entrega de fármacos con alta eficiencia».

Pruebas en tejidos fibrosos

Los investigadores probaron su sistema de nanopartículas, llamado SCAN, en modelos in vitro e in vivo. En estudios celulares, observaron que SCAN interactuaba con fibroblastos que expresan FAP, lo que llevó a cambios morfológicos y dinámicas de internalización. Los experimentos in vivo se centraron en un modelo murino de lesión de isquemia/reperfusión (IR), una condición que conduce a fibrosis progresiva.

Usando PET/CT con un trazador radiomarcado de FAP (68Ga-FAPI-04), el equipo validó el objetivo de FAP in vivo, mientras que la imagen de fluorescencia ayudó a rastrear la biodistribución de SCAN. Los resultados mostraron una acumulación mejorada de SCAN en el miocardio dañado y fibrosado en comparación con controles de fármacos libres.

«SCAN mostró una mejor retención en tejidos fibrosos, incluso a medida que el tejido se endurecía y se volvía menos permeable», dijo un investigador involucrado en el estudio. «Esto sugiere que la inhibición de la FAP por SP podría ayudar a superar las barreras físicas impuestas por la fibrosis».

El estudio también evaluó SCAN en un entorno de cáncer pancreático (PDAC) rico en estroma, indicando que la plataforma podría ser útil en una variedad de condiciones donde el estroma denso y la biología de los fibroblastos limitan el acceso a los fármacos.

A medida que avanza la fibrosis, la efectividad de la entrega de fármacos libres disminuye drásticamente, mientras que SCAN mostró una caída más gradual. Este efecto se atribuye a la inhibición continua de la FAP por SP, lo cual podría aliviar las barreras físicas y bioquímicas asociadas con la fibrosis.

Los hallazgos sugieren que la combinación de una molécula elegida por su actividad biológica (inhibición de la FAP) y sus propiedades materiales (coensamblaje) puede producir un sistema de nanopartículas de alta carga y relativamente simple. Este enfoque podría ser especialmente valioso para enfermedades fibrosas y ricas en estroma, donde tanto barreras bioquímicas como físicas dificultan la entrega de fármacos.

Los autores del estudio ahora trabajan para traducir estos hallazgos en aplicaciones clínicas. Planean realizar más pruebas preclínicas para evaluar la seguridad y eficacia de SCAN en modelos animales de mayor tamaño antes de avanzar hacia ensayos en humanos.