Advanced Materials에 발표된 획기적인 연구에 따르면 머신러닝을 활용해 자가조립 나노입자를 설계함으로써 심장병이나 췌장암과 같은 질병의 약물 전달을 혁신적으로 개선할 수 있다. 이 연구는 단일 분자가 약물 전달 촉진제와 치료제의 이중 역할을 할 수 있음을 보여주며, 낮은 용해도와 조직 침투력 부족이라는 문제를 해결하는 새로운 접근법을 제시한다.

약물 전달의 도전 과제 극복

현대 의학에서 사용되는 많은 소분자 약물은 낮은 용해도와 신체 내 빠른 제거라는 문제를 겪고 있다. 전통적인 나노 운반체는 효과적이지만, 복잡한 제조 과정으로 인해 확장성이 제한된다. 반면, 소분자 기반의 자가조립 나노 입자는 약물 전달에 있어 더 간단하고 확장 가능한 접근법이 될 수 있다.

이 연구는 섬유증 질병에 초점을 맞추고 있으며, 섬유증은 조직 경직과 증가된 세포 외 기질 밀도로 인해 약물 침투가 어려워지는 특징을 가진다. 간경화, 폐 섬유증, 심장병과 같은 질병에서 흔히 나타나는 합병증이다. 연구팀은 섬유증 병변 내 활성화된 섬유아세포에 풍부하게 존재하는 막 결합 세린 프로테아제인 FAP을 약물 전달 및 치료 작용의 잠재적 표적으로 삼았다.

“FAP은 항섬유증 치료의 표적이며, 약물 전달에 있어 ‘잡기’ 역할도 할 수 있다.” 연구 책임자는 말했다. “기존의 FAP 억제제를 공조립 첨가제로 재사용함으로써 다양한 수소포화 약물과 안정적인 나노입자를 만들 수 있었다.”

머신러닝과 분자 설계

연구팀은 분자 역학 시뮬레이션과 머신러닝을 결합해 SP-13786(SP)이라는 소분자 FAP 억제제와 공조립 가능 여부를 결정하는 핵심 특징을 파악했다. 초기 4,810개의 계산된 분자 기술자료를 바탕으로 356개의 해석 가능한 물리화학적 특징을 좁혀, 결국 228개의 공조립 결과를 예측할 수 있는 기술자료를 식별했다.

핵심 예측 요인에는 향기성, 분자 강성, 질소 관련 상호작용 특징 등이 포함되었다. 머신러닝 모델은 이러한 통찰을 설계 지침으로 전환해 연구자들이 SP와 공조립 가능한 수소포화 약물을 예측할 수 있도록 했다. 이 접근법은 약물 제형 과정에서 시행착오를 줄이는 데 크게 기여할 수 있다.

“머신러닝 모델은 전통적인 방법으로는 어렵게 파악할 수 있는 패턴을 식별하는 데 도움을 주었다.” 연구 공동저자는 말했다. “이 데이터 기반 접근법은 고효율의 새로운 약물 전달 시스템 개발에 대한 지도를 제공한다.”

섬유증 조직에서의 테스트

연구팀은 이 나노입자 시스템을 SCAN이라고 명명해 체외 및 체내 모델에서 테스트했다. 세포 연구에서는 SCAN이 FAP 발현 섬유아세포와 상호작용해 형태 변화와 흡수 동역학을 유발하는 것을 관찰했다. 체내 실험은 심근 저산소/재산소 손상(IR) 모델에 집중했으며, 이는 점진적인 섬유증을 유발하는 상태이다.

68Ga-FAPI-04라는 방사성 표지 FAP 추적제를 사용한 PET/CT를 통해 체내 FAP 표적을 검증했으며, 형광 영상은 SCAN의 생체 분포를 추적하는 데 활용되었다. 결과는 자유 약물 대비 SCAN이 손상된 섬유증 심근에 더 많은 축적을 보였음을 보여주었다.

“섬유증 조직이 경직되고 투과성이 감소해도 SCAN은 더 나은 유지력을 보였다.” 연구에 참여한 연구원은 말했다. “이것은 SP가 FAP을 억제함으로써 섬유증이 초래하는 물리적 장벽을 극복할 수 있음을 시사한다.”

연구팀은 또한 섬유증이 많은 췌장암(PDAC) 환경에서 SCAN을 평가했으며, 이 플랫폼이 섬유아세포 기반 생물학과 밀도 높은 세포 외 기질로 인해 약물 접근이 제한되는 다양한 상태에 유용할 수 있음을 시사했다.

섬유증이 진행될수록 자유 약물 전달의 효과는 급격히 감소하지만, SCAN은 점진적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이는 SP가 FAP을 지속적으로 억제함으로써 섬유증과 관련된 물리적 및 생화학적 장벽을 완화시킬 수 있기 때문으로 보인다.

이 연구 결과는 생물학적 활성(FAP 억제)과 물리적 특성(공조립)을 고려한 분자의 조합이 높은 약물 적재량과 상대적으로 간단한 나노 입자 시스템을 생성할 수 있음을 시사한다. 이 접근법은 생화학적 및 물리적 장벽으로 인해 약물 전달이 어려운 섬유증 및 세포 외 기질이 많은 질병에 특히 유용할 수 있다.

이 연구의 저자들은 이러한 발견을 임상 응용으로 이어가고 있으며, SCAN의 안전성과 효능을 더 큰 동물 모델에서 평가하는 추가 사전 임상 실험을 계획하고 있다. 이후 인간 임상 시험으로 이어질 예정이다.